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Exacerbation aiguë de FPI : enfin un essai thérapeutique randomisé

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Exacerbations, Traitement

Les exacerbations aiguës survenant au cours de l'évolution de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) sont associées à un très mauvais pronostic, et sont responsables d’une proportion importante des décès survenant dans cette maladie. Jusqu’à présent, aucun traitement n’a démontré d’efficacité dans cette indication, et aucun essai thérapeutique randomisé contrôlé n’avait encore été publié.

La physiopathologie de la maladie est complexe, et fait intervenir entre autres des anomalies de la coagulation et des lésions endothéliales. Dans cette étude, les auteurs ont analysé l’efficacité et la tolérance de la thrombomoduline alfa humaine recombinante soluble (ART-123). En effet, la thrombomoduline alfa était considérée comme un agent prometteur dans cette indication, à la fois pour des raisons physiopathologiques, et sur la base d’études ouvertes (non randomisées) conduites principalement en Asie, suggérant que la thrombomoduline alfa pourrait améliorer la survie en cas d'exacerbation aiguë. La thrombomoduline a des effets anticoagulants et anti-inflammatoires.

Il s’agit d’un essai thérapeutique de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo mené dans 27 sites au Japon chez des patients présentant une exacerbation aiguë de FPI. L’objectif était de déterminer à la fois l'efficacité et l'innocuité de la thrombomoduline alfa par rapport au placebo. Les sujets ont été randomisés 1 : 1 pour recevoir un placebo ou de la thrombomoduline alfa (380 U / kg / j pendant 14 jours par perfusion intraveineuse). Tous les sujets ont également été traités par corticothérapie à haute dose. Le critère d'évaluation principal était la proportion de survie au jour 90. Parmi les 82 sujets randomisés, 77 ont terminé l'étude et ont été inclus dans l'analyse finale d’efficacité (thrombomoduline alfa, n = 40 ; placebo, n = 37). Les taux de survie à 90 jours étaient de 72,5% (29 patients sur 40) dans le groupe thrombomoduline alfa et de 89,2% (33 sur 37) dans le groupe placebo, soit une différence de -16,7 points de pourcentage (intervalle de confiance à 95%, -33,8 à 0,4% ; P = 0,0863). En ce qui concerne la tolérance analysée chez 80 patients, des événements indésirables hémorragiques sont survenus dans le groupe thrombomoduline alfa (10 sur 42 ; 23,8%) et le groupe placebo (4 sur 38 ; 10,5%). La différence numérique de décès entre les groupes n’était pas liée à des hémorragies, mais à l’aggravation ou à la récidive des exacerbations de FPI.

Les auteurs concluaient que la thrombomoduline alfa n'améliorait pas le taux de survie à 90 jours après une exacerbation aiguë de FPI. Clairement, ces résultats ne sont pas en faveur de l'utilisation de la thrombomoduline alfa dans cette indication.

Même si elle est négative, avec même une tendance en faveur d’un effet délétère du traitement sur la survie, cette étude est la bienvenue. Ce premier essai thérapeutique randomisé de bonne qualité dans les exacerbations aiguës de FPI permet de façon formelle de répondre à la question posée. La thrombomoduline alpha recombinante peut être rayée de la liste des traitements candidats. Le prochain essai publié pourrait être l’essai EXAFIP évaluant le cyclophosphamide intraveineux. Dans l’immédiat, le seul traitement conseillé dans cette indication, bien que sans preuve, repose sur la corticothérapie.

Reference

Kondoh Y, Azuma A, Inoue Y, Ogura T, Sakamoto S, Tsushima K, Johkoh T, Fujimoto K, Ichikado K, Matsuzawa Y, Saito T, Kishi K, Tomii K, Sakamoto N, Aoshima M, Araya J, Izumi S, Arita M, Abe M, Yamauchi H, Shindoh J, Suda T, Okamoto M, Ebina M, Yamada Y, Tohda Y, Kawamura T, Taguchi Y, Ishii H, Hashimoto N, Abe S, Taniguchi H, Tagawa J, Bessho K, Yamamori N, Homma S.

Thrombomodulin Alfa for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. A Randomized, Double-Blind Placebo-controlled Trial.

Am J Respir Crit Care Med. 2020 May 1;201(9):1110-1119. doi: 10.1164/rccm.201909-1818OC

Auteur

Vincent Cottin