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L’anticorps monoclonal FG-3019 anti-connective tissue growth factor est prometteur dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.

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Fibrose pulmonaire idiopathique

Le connective tissue growth factor (CTGF) est une cytokine impliquée dans le processus de fibrogénèse. Lorsqu’il est présent en quantité excessive, le CTGF active la voie de facteurs de croissance tels que le transforming growth factor-β (TGF- β) et l’ insulin-like growth factor 1 (IGF1), eux-mêmes impliqués de façon importante dans la fibrose. Le CTGF favorise la production de matrice extracellulaire (collagène, fibronectine), et inhibe les métalloprotéases qui dégradent les composantes de la matrice extracellulaire.

Le FG-3019 est un anticorps monoclonal totalement humanisé, qui interfère avec l’effet du CTGF, et favorise l’homéostasie de la matrice extracellulaire en pénétrant dans les tissus. Le FG-3019 a montré une efficacité (« curative ») in vivo dans un modèle murin de fibrose post-radique. Dans un essai de phase I d’escalade de dose chez 21 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), il n’a pas été observé de toxicité limitante.

Cet essai de phase II, ouvert (sans  bras comparateur) a étudié la tolérance et l’efficacité du FG-3019 administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 45 semaines. Les sujets inclus présentaient une FPI diagnostiquée depuis moins de 5 ans, définie par un aspect de pneumopathie interstitielle commune sur un scanner thoracique récent, ou un aspect de pneumopathie interstitielle commune possible au scanner thoracique et une biopsie pulmonaire chirurgicale récente montrant un aspect de de pneumopathie interstitielle commune. Pour être inclus, les patients devaient avoir une extension des réticulations comprise entre 10 et 50% au scanner thoracique, un rayon de miel de <25% des poumons, et une aggravation de la maladie au cours des mois précédent l’inclusion. Dans la cohorte 1, la CVF était de 45-85% à l’inclusion, et la DLco ⩾30% ; dans la cohorte 2, la CVF était ⩾55%. Les EFR étaient réalisées toutes les 12 semaines, et l’extension de la fibrose pulmonaire était mesurée au scanner thoracique toutes les 24 semaines.

90 patients ont été inclus et ont reçu 15 mg/kg (cohorte 1) ou 30 mg/kg de FG-3019 (cohorte 2). Le FG-3019 a été bien toléré par les patients de l’étude, avec des évènements indésirables attendus chez ce type de population. A la semaine 48, 19 patients (28,8%) n’avaient pas de diminution de CVF, et 9 patients (13,6%) avaient une diminution de CVF ⩾10%. La diminution moyenne de CVF à 48 semaines était de −205 ±33 mL (5,5% de la théorique).  Les variations d’extension de la fibrose étaient corrélées avec les changements de fonction pulmonaire.

Cette étude ne permet pas d’évaluer l’efficacité du FG-3019 en l’absence de groupe contrôle, et seul un essai randomisé versus placebo (chez des patients pouvant par ailleurs recevoir un autre traitement de la FPI) permettra de répondre quant à l’efficacité de la molécule. Néanmoins cette étude est importante car elle démontre qu’un critère d’évaluation tomodensitométrique (extension de la fibrose au scanner) est possible (au prix d’un effort important de standardisation et de contrôle qualité), pertinent, et corrélé aux variations de la fonction pulmonaire. Elle confirme par ailleurs que la fibrose reste stable, au scanner comme en EFR, chez une partie des patients atteints de FPI ; les patients dont l’extension de la fibrose était stable ou diminuée au scanner à la semaine 48 avaient en moyenne une augmentation de CVF de 40 ml en cours d’étude, faisant naitre l’espoir d’une régression partielle possible de la fibrose chez certains patients ( ?), et incitant à poursuivre les études. Un essai de phase II randomisé avec le FG-3019 contre placebo est en cours.

Reference

FG-3019 anti-connective tissue growth factor monoclonal antibody: results of an open-label clinical trial in IPF.
Raghu G, Scholand MB, de Andrade J, Lancaster L, Mageto Y, Goldin J, Brown KK, Flaherty KR, Wencel M, Wanger J, Neff T, Valone F, Stauffer J, Porter S.

Eur Respir J. 2016 Mar 10. pii: ERJ-01030-2015. doi: 10.1183/13993003.01030-2015. [Epub ahead of print]

PMID: 26965296

Auteur

Vincent Cottin