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Pirfénidone : enfin un mécanisme d’action au niveau moléculaire (sur la voie Hedgehog)

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Fibrose pulmonaire idiopathique: traitement

La pirfénidone est un médicament antifibrosant autorisé pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Bien que l’on sache que cette petite molécule présente des effets anti-fibrosants, notamment par l’intermédiare de la voie du TGF-beta, ainsi que des effets anti-inflammatoires (diminution de la production de médiateurs proinflammatoires), et anti-oxydants, on ne connait pas son ou ses mécanismes d’action au niveau moléculaire. Un article vient d’être publié dans la très sérieuse revue FASEB Journal, identifiant une cible moléculaire de la pirfénidone. 

Cet article a établi un lien entre la pirfénidone et la voie de signalisation profibrosante Hedgehog. En effet, les auteurs ont démontré que la molécule de pirfénidone [5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone], interagit sélectivement avec, et déstabilise la protéine glioma-associated oncogene homolog (GLI)-2, qui est le principal facteur de transcription activé par Hedgehog. La pirfénidone diminue de façon globale l’activation de la voie Hedgehog dans les poumons de patients traités, et dans les fibroblastes pulmonaires en cultures primaires dérivées de patients atteints de FPI. En conséquence, la pirfénidone induit une diminution de l’activité de certains gènes cibles de Hedgehog, tels que GLI-1, le récepteur Patched-1 de Hedgehog, l’alpha actine muscle lisse, et la fibronectine, réduisant ainsi la migration et la prolifération cellulaire. De façon intéressante, l’expression de TGF-beta-1 induite par Hedgehog potentialise la réponse de la voie Hedgehog dans des fibroblastes primaires en augmentant la disponibilité de la molécule analogue à un oncogène GLI-1/GLI-2, à l’origine d’un cercle vicieux d’amplification des processus fibrosants. Comme les facteurs de transcription GLI ne sont pas indispensables seulement à la signalisation médiée par Hedgehog, mais sont aussi requis comme médiateurs de la voie du TGF-beta, ces données suggèrent que la pirfénidone exercerait son effet cliniquement favorable par un double effet d’inhibition de Hedgehog et du TGF-beta en ciblant la protéine GLI-2.  

L’intervention de la pirfénidone au niveau de la voie Hedgehog est une information importante et pertinente. En effet, des données concordantes suggèrent la réactivation de cette voie, impliquée dans la régulation du développement embryonnaire, dans les processus de réparation du poumon adulte après une lésion. La voie Hedgehog peut être activée par la voie de signalisation dite canonique (liaison des ligands de Hedgehog à leurs récepteurs Patched, PTCH-1 et PTCH-2, dé-réprimant la molécule smoothened (SMO), et activant ainsi GLI-1, -2, et -3) ; ou par la voie dite non canonique, indépendante de SMO, qui fait notamment intervenir le TGF-beta. Or, le ligand de Hedgehog, sonic hedgehog (SHH), et le facteur de transcription GLI-2, sont activés dans les cellules épithéliales pulmonaires de FPI, tandis que le récepteur PTCH-1 et les molécules SMO et GLI-1 sont activés dans les fibroblastes et myofibroblastes. Expérimentalement, le blocage de GLI-1 présente une activité antifibrosante. Ces données suggèrent un rôle de l’activation non canonique de Hedgehog dans la FPI, et en particulier de GLI, qui régule la transcription de plusieurs voies essentielles.

L’action de la pirfénidone au niveau de la voie Hedgehog explique ses effets sur la voie du TGF-beta, qui eux-mêmes sont responsables de certains des effets de la pirfénidone in vitro (diminution de la migration et de la prolifération des fibroblastes, diminution de la production de matrice extracellulaire, et de la transition épithélio-mésenchymateuse). Il vient d’ailleurs d’être montré que la pirfénidone et le nintédanib inhibent la formation de fibrilles, notamment par inhibition de la transcription des gènes du collagène COL1A1, COL3A1, et du gène FN1  (Knüppel L et al, Am J Respir Cell Mol Biol 2017, 10.1165/rcmb.2016-0217OC); ces effets pourraient pour ce qui est de la pirfénidone être médiés par GLI-2.

Il est permis d’espérer que l’identification de la cible (ou d’une cible) moléculaire de la pirfénidone favorise des progrès dans la compréhension de la fibrogénèse, et facilite la recherche de nouvelles molécules antifibrosantes, et la conduite des essais cliniques de molécules que l’on chercherait à combiner avec la pirfénidone. Inhiber GLI pourrait représenter une cible thérapeutique valable. Le voie de signalisation Hedgehog fait déjà l’objet d’un développement de potentiels traitements de la FPI en cours d’évaluation ; il est possible que l’association de ces molécules en développement avec la pirfénidone ne soit que peu efficace si c’est la même voie qui est ciblée, mais il ne s’agit à ce stade que d’une hypothèse.  

Il faut noter que cette étude a été financée par des fonds publics, et que les auteurs n’ont pas déclaré de lien d’intérêt. 

Reference

Pirfenidone exerts antifibrotic effects through inhibition of GLI transcription factors 
Miroslava Didiasova, Rajeev Singh, Jochen Wilhelm, Grazyna Kwapiszewska, Lukasz Wujak, Dariusz Zakrzewicz, Liliana Schaefer, Philipp Markart, Werner Seeger, Matthias Lauth and Malgorzata Wygrecka
FASEB journal 2017 ; 31 (in press)

Auteur

Vincent Cottin